糖尿病对口腔种植的影响

在全球，有大量的糖尿病患者，其发生牙周炎的几率增加，继而导致失牙的概率增加，同时咀嚼功能受损、饮食受限。口腔种植术可将无机的异体材料(种植体)锚固在颌骨内，为缺失牙的修复提供支持和固定。然而糖尿病引起的血管变性、创伤愈合缓慢、容易感染等病理变化可能影响骨结合界面的形成和保持，导致种植失败和种植体脱落。

现代口腔种植中的主要种植技术是骨内种植。在过去10年中，骨内种植体用于缺失牙修复已成为高度可预测及非常成功的手段。本文将对糖尿病在种植治疗中的影响及作用机制进行综述。

种植成功的概念

种植体的“成功”(success)和“生存”(survival)是两个不同的概念。

生存指种植体达到和保持骨结合，并牢固地存留于颌骨之中。而成功不仅意味着种植体健康地存在于体内，还意味着种植体发挥着各方面的功能且被患者满意地接受。骨内种植体通过骨和种植体的机械嵌合力及生物性骨结合牢固地固定在颌骨内，可以承受巨大的咬合力。

骨结合是种植体表面和周围健康的骨组织之间没有任何纤维结缔组织间隔的直接连接，具有分散功能性负重的能力。主流学术理论认为，达到和保持骨结合是口腔种植取得成功的必由之路，因此许多判断种植成功的标准是种植体形成骨结合的临床表现。

但是种植的成功与修复的成功不能完全划等号。有些人用“外科的成功”(surgical success)来定义种植体达到和保持着骨结合，用“修复的成功”(prosthetic success)定义种植体达到改善口腔功能和外观的目的，将二者区分开来。

糖尿病对种植治疗结果的影响

糖尿病患者接受种植治疗的风险

一项由同一位外科医师在21年中诊治的1140例患者的回顾性队列研究报告了种植体在内科疾病患者中的存留率，其中就包括糖尿病。 尽管在研究的48例糖尿病患者中，大部分人血糖控制都是中等或好的水平，但与非糖尿病个体相比，糖尿病个体的种植体存留率显著降低。

在糖尿病个体中，种植体脱落从放置后的数月开始发生，并持续发生超过10年，最终导致种植体存留率为68.75%，与健康对照组相比，糖尿病患者发生种植体脱落的相对危险度是2.75(95%可信区间为1.46～5.16)。提示糖尿病患者接受种植治疗存在高于非糖尿病患者的风险。

糖尿病并非种植绝对禁忌证

尽管糖尿病患者种植生存率和成功率均低于非糖尿病患者，仍有不少文献(4篇前瞻性和5篇回顾性临床研究)提示，如果控制好血糖，则糖尿病不是口腔种植的绝对禁忌证。在控制好的2型糖尿病或非糖尿病个体中种植早期的失败率没有显著差异。但目前，提示种植治疗在糖尿病与非糖尿病个体长期效果相仿的证据仍然不足。糖尿病患者种植失败在种植术后的不同时期发生率不同，以功能性修复后的失败率为最高。回顾过去10年发表的文献，糖尿病患者种植体放置1年内存留率为88.8%到97.3%，插入修复体开始行使功能后的第一年种植体存留率降低为从85.6%到94.6%。糖尿病患者种植体插入修复体前种植成功率可达94.3%。

而在一项涉及40例糖尿病患者的215个种植体的回顾性研究中，功能性负重后(种植体插入修复体后)的1年内11.2%的病例失败，即成功率为88.8%，而5.5年后的种植体生存率仅下降了3.2%。这一结果显示修复体放入后的第一年失败率更高。一项前瞻性研究得到相似结果：在89例控制良好的2型糖尿病患者的下颌共植入178个种植体，早期失败率仅2.2%(4个)，而功能负重后1年内种植体存留率降为92.7%，5年存留率是90%。

糖尿病患者种植失败情况

大多数糖尿病患者发生种植失败时间为在二期手术后，在功能负重的第一年内，这一事实可能提示微血管受累可能是糖尿病患者种植失败的因素之一。

因为功能负重后，一方面种植体周围的骨组织在咬合力作用下发生功能性的改建;另一方面，由于种植体颈部或种植体修复体结合处与软组织接触，该处有菌斑附着的情况下，可能激发宿主的免疫反应，而糖尿病相关的微血管的改变或导致骨改建过程减少和免疫反应减弱。

值得注意的是，糖尿病个体与非糖尿病个体相比，罹患种植体周围炎的风险显著增高。因此，尽管糖尿病患者种植失败的风险较高，但糖尿病不是口腔种植的绝对禁忌证。维持良好的血糖水平是种植成功的关键。加之其他治疗措施，如预防和积极治疗种植体周围炎，可以提高这些患者的种植体存留率及成功率。

糖尿病对骨的影响

糖尿病患者种植失败因素

种植体的存活以种植体与周围骨组织形成骨结合为标准。种植体锚定在颌骨内，其顶部或种植体-基台连接处与软组织直接接触。因此糖尿病造成的种植体与周围骨组织间的骨结合异常，及周围软组织的异常可能导致种植失败。

高血糖的影响

慢性高血糖影响不同的组织结构，产生炎症反应，在体外实验中可刺激骨的吸收。糖尿病患者的骨丧失并不十分依赖破骨细胞生成的增加，而因其高血糖抑制成骨细胞分化并改变甲状旁腺激素对磷和钙代谢的调节;加之糖尿病对骨基质产生有害作用，同时影响细胞外基质的黏附、生长和积累，上述因素均可能是导致骨形成减少的机制。尽管如此，在一项动物试验中，研究者观察到实验性糖尿病组通过引导性骨再生手术(guided bone regeneration，GBR)获得的新骨形成程度与健康组相似。但未经控制的实验性糖尿病组感染性并发症的发生率较高，且GBR治疗效果的可预测性更低。

不同类型糖尿病对种植体周围骨组织的影响

l型糖尿病造成骨矿化密度降低的机制还不清楚，可能归咎于骨产生的降低和吸收率增加的共同作用。2型糖尿病患者身上并没有呈现这种变化，有研究甚至显示糖尿病患者骨密度比对照组还要高。2型糖尿病的实验模型显示，骨形成和骨吸收都降低，这可能解释上述矛盾的现象。

胰岛素对骨的作用

胰岛素直接刺激成骨细胞基质的形成。通过胰岛素治疗获得正常血糖水平的糖尿病实验动物模型能产生与对照组相似的骨基质的生长和骨样物的形成。研究结果还显示使用胰岛素控制血糖可以提高GBR成骨效果的可预测性。同时，高血糖可减少骨环切术后40%的骨获得，而使用胰岛素治疗可使该重新获得指数正常化。

糖尿病对种植体骨结合的影响

糖尿病实验模型中种植体骨结合

通过分析糖尿病对种植体的作用，人们发现骨改建过程的改变和矿化不足导致了骨结合的不足。研究显示，尽管糖尿病动物与健康对照相比骨形成的量相仿，但是糖尿病动物的骨与种植体的结合降低。一项研究分析了糖尿病啮齿动物股骨内的种植体，其周围的新骨形成在骨膜部位与对照组是相似的，但在骨内膜和骨髓腔内新骨形成却显著低于对照组，同时仅在很少的病例中可以见到骨内与种植体表面间的骨桥。

长谷川(Hasegawa)等通过将有空腔的钛种植体植入正常雄鼠和糖尿病雄鼠的股骨中，发现糖尿病状态削弱了皮质骨和髓质骨的骨结合能力。糖尿病组的皮质与髓质骨区域的骨-种植体结合的比例以及种植体空腔内皮质骨区域的骨量都显著低于正常组。

糖尿病组的骨-种植体结合在愈合早期(术后4周)降低明显，正常组与糖尿病组的骨-种植体结合比例分别是61%和12%。糖尿病削弱的骨结合能力在整个8周的观察期内并未改善至正常组的水平。但也有研究发现骨结合与小梁骨的量在糖尿病组与对照组肥沙鼠中没有显著性差异。

从发表的文献来看，种植体在皮质骨占优势的区域发生骨结合的可能性更大。还需要更多以人为试验对象的研究来明确影响糖尿病患者骨结合的生物因素。骨种植体结合水平的降低证实糖尿病抑制骨结合。这种状况可以通过治疗高血糖并将其维持在正常或接近正常的水平而得到逆转。

胰岛素对糖尿病实验模型中的骨及种植体骨结合的影响

许多学者都已证实动物模型中糖尿病造成的骨质减少可通过胰岛素治疗得到逆转。有学者通过数字剪影技术研究糖尿病模型兔，发现糖尿病会使已整合的口腔种植体周围的骨密度减低，而胰岛素治疗会保存此处骨密度。将种植体放置在糖尿病兔的胫骨，在成骨区域以及种植体和骨的接触面有50%的骨质减少。使用胰岛素后，骨-种植体界面的超微结构特点变得与对照组的相似。遗憾的是也有研究显示胰岛素治疗虽然可以调节种植体周围骨的形成，增加新生骨的量，但它不能使糖尿病组与非糖尿病组在骨-种植体连接结构上相同。

这些结果显示通过胰岛素控制代谢对于骨结合的发生至关重要，而持续的高血糖将使种植体周围骨的愈合推迟。胰岛素治疗可增加糖尿病个体种植体周围的新骨形成量，但能否使其骨-种植体连接结构与非糖尿病个体完全相同则没有定论。

糖尿病对软组织愈合的影响

糖尿病患者软组织愈合情况受围手术期血糖控制水平和慢性血管并发症程度的影响。血糖控制差者免疫防御系统受损，表现为粒细胞功能改变，如向感染部位的趋化受限、杀菌活力下降，这些变化使患者切口易于感染。此外，高血糖会促进细菌如念珠菌的生长。糖尿病引起的微血管病变可能损害牙龈瓣的血管化，从而使切口延迟愈合，并为软组织感染提供机会。泰维勒(Tawil)等通过伤口开裂、溃疡或感染评估45例糖尿病和同数量非糖尿病患者种植术后软组织愈合水平，发现两组间在软组织并发症发生率上无显著差异。但在糖尿病组随糖化血红蛋白水平升高，软组织并发症发生率升高。

基因水平的研究

有学者研究了2型糖尿病与非糖尿病患者种植体周围炎促炎症基因的表达。种植体周围炎，是指影响已形成骨结合并行使功能的种植体周围的炎症，可以导致种植体周围骨的丧失，骨结合失败。结果表明种植体周围炎的主要促炎症细胞因子和趋化因子是肿瘤坏死因子α(TNF-α);白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)和IL-8以及单核细胞趋化蛋白l(MCP1)和CXC趋化因子受体l-3(CXCRI-3)以及CC趋化因子受体1-5(CCRl-5)。

在糖化血红蛋白(HbA1c)≥8%的糖尿病患者种植体周围炎时组织中TNF-a、IL-6和IL-8的水平与对照组相比都显著升高。相对于全身和种植体周围均健康的对照组，控制好的糖尿病患者发生种植体周围炎时CCR5和CxCR3表达均显著升高。

TNF-α、CCR5、CXCR3、IL-6和IL8的mRNA表达水平与种植体周围炎的严重程度呈正相关。因此说明在未患糖尿病的患者或糖尿病控制好的患者，TNF-α、CCR5、CXCR3可能构成种植体周围炎的显著生物标记;2型糖尿病影响TNF-α、CCR5、CXCR3、IL-6和IL-8的表达。

结语

全球糖尿病患者数量正在增加(图2)。糖尿病患者更可能从口腔种植治疗中受益，但高血糖对骨形成和改建有负面影响，并减少种植体的骨结合。软组织同样受到糖尿病造成的微血管病变的影响，使伤口愈合延迟而更易于感染。这些使糖尿病患者的种植治疗失败率增加。尽管糖尿病患者种植失败的风险高，但良好的血糖控制可以改善这些患者种植体的骨结合，采用胰岛素治疗甚至可以逆转种植体周围骨减少。糖尿病并非种植治疗的绝对禁忌证。此外，一些促炎症细胞因子和趋化因子可能构成种植体周围炎的生物标记。有助于糖尿病患者种植体周围炎早发现早治疗，降低其种植失败率。